자연에서 약으로 사용할 수 있는 천연물질을 추출하거나 연구실에서 화학물질을 합성하는 것으로 새로운 약을 만들 수 있는 물질을 발견해요.
추출한 물질의 효능이나 효과를 탐색하는 단계로, 독성실험이나 사람에게 투여할 수 있는 양의 범위를 결정해요.
연구자는 본격적인 연구에 착수하기 전 임상시험계획서를 식품의약품안전처와 연구기관의 윤리심의위원회의 검토를 받고승인을 받아야 해요.
주로 건강한 사람에게 투약하여 약물의 체내 흡수, 분포, 대사, 배설과정과 안전성을 확인하는 단계예요.
환자에게 투약해 봄으로써 약물의 적정량을 결정하고 약물의 효과와 안전성을 탐색하는 단계예요.
비교적 많은 환자들을 대상으로 다양한 시험을 진행하는 단계로, 약물의 효과와 안전성을 확인하고 약물 사용설명서에 필요한 다양한 정보를 수집할 수 있어요.
임상시험에서얻은자료를 토대로 시판 허가를 신청하는 단계예요.
신약허가 승인을 받은 약이 판매되는 단계예요.
시판된 약물의 안전성을 계속적으로 확인하고 추가적인 자료 수집과 새로운 적응증을 탐색합니다.
1976년 스위스 심장내과 의사인 그룬찌히의 풍선확장술 성공
상처조직의 재생을 억제하는 약물을 스텐트에서 천천히 방출되게 함으로써 혈전에 의해 발생 하는 심근경색 등의 발생을 억제
풍선을 확장시켜 풍선에서 방출되는 약물이 좁아진 혈관 벽에 충분히 전달되도록 하며, 스텐트를 사용하기 어려운 병변에 사용됨
심장혈관 병변의 석회화로 풍선이 충분히 확장되기 어려울 정도로 단단해져 스텐트 삽입이안 되는 경우 회전하는 다이아몬드 드릴로 석회를 갈아내어 풍선확장 및 스텐트 삽입을 용이하게 하는 방법
약물용출성 스텐트의 사용으로 시술 후 재협착은 현저히 줄어 들었지만, 시간이 경과함에 따라 스텐트 시술 후 혈전증이라는 새로운 문제점이 대두되었다. 철망 스텐트가 들어가는 관상동맥은 몇 달 내에 도로 굳어지며, 스텐트에 혈액 세포가 걸려 혈전을 만들어내기도 한다. 이물질이 스텐트에 들어옴에 따라 염증이 생기기도 한다. 이와 같은 부작용을 막기 위하여 관상동맥을 확장 시킨 후 스텐트가 체내에 생분해되는 스텐트를 개발하였다.
일반적인 약물 용출 스텐트처럼 약물을 이용하여 내피세포의 과 증식을 억제하는 것이 아니라, 오히려 빨리 내피세포가 Stent strut를 뒤덮어서 시술부위에서 내피세포의 회복을 도와줌으로써 재 협착을 줄일 수 있다.
일정한 시간이 경과하면 Stent strut 자체가 분해되어 흡수된다.
KIST 한동근 박사팀은 완전히 분해돼 없어지는 생분해성 스텐트의 경우 막힌 혈관을 뚫은 뒤 그 상태로 2~3년 유지되면 스텐트가 녹아 없어져도 혈관이 뚫린 채로 유지되는 생체 현상을 활용하였다. 그렇게 되면 스텐트로 인한 부작용이 함께 없어진다.
전남대학교병원 연구팀은 세계 최초로 혈관 내에서 완전히 분해되는 생분해성 관상동맥 스텐트(PCL 스텐트)를 개발 하였다. 시술 후 6~9개월이 지나면 체내에 완전히 흡수돼 없어지는 생체적합형 생분해성 스텐트이다. 특히 심장 수축 때 발생하는 혈관 눌림에 잘 견딜 수 있어 혈관을 튼튼하게 넓혀줄 수 있어 재협착 발생률이 거의 없을 정도로 성능면에서 장점이 있다.
‘유전자’란 모든 사람의 형질을 결정하는 것으로 [생명의 설계도]와 같은 역할을 하며, 이러한 유전자의 집단을 ‘유전체’라고 합니다. 유전체 정보는 이를 구성하고 있는 DNA 염기서열에 의해 결정되는데, 유전자들은 아버지와 어머니로부터 절반씩 물려받게 되며 유전자의 염기배열이 사람의 외모, 성격, 지능 등을 결정하게 됩니다. 또한 유전자는 유전성 질환을 비롯한 많은 질병의 발생에 결정적인 영향을 미치는 것으로 밝혀지고 있습니다. 앞으로 모든 유전자의 기능이 밝혀지게 되면 질병을 유발하는 유전자를 찾아내 이를 근본적으로 치료하거나 질병을 예방하는 일이 가능하게 됩니다.
유전자의 다형성이란 유전자의 아미노산 순서를 지정하는 DNA 염기서열의 개체간 차이를 일컫는 것으로 유전자변이의 빈도가 1~2% 이상인 경우를 말합니다. 유전자 다형성 으로 인해 유전자 발현이나 기능이 달라질 수 있으며 이러한 경우 질병 발생과 관련성이 있습니다.
심혈관계 질환 중 동맥경화성 심혈관질환은 혈액중의 지질성분 (콜레스테롤, 중성지방 등)이 동맥벽에 쌓여서 점점 단단해지고 굳어지면서 혈관이 탄력을 잃게 되고 좁아지는 질환입니다.
이로 인해 뇌, 심장 및 기타 장기로의 혈액공급, 산소공급이 방해되어 정상적인 기능에 손상을 초래합니다. 심장에서는 협심증, 심근경색(심장근육세포가 괴사)등을 유발하고 뇌혈관에서는 뇌졸중 등을 유발하여 생명에 치명적이 결과를 초래할 수 있는 질병입니다.
또한 심근경색 및 뇌졸중 등은 일단 발생하면 심각한 휴유증을 남기므로 질병이 발생하기 전에 예방하는 것이 중요합니다. 동맥경화성 질환은 혈액의 높은 콜레스테롤 수치, 흡연, 스트레스, 체지방증가에 의한 비만, 활동량의 감소, 섬유소 섭취 부족 등의 식사구성, 가족력 등의 여러 가지 복합요인에 의해 발생하는 것으로 알려져 있습니다. 유전적요인과 심혈관질환 발생과의 관련성에 대한 몇가지 예를 들면 황을 포함하고 있는 아미노산인 호모시스테인은 혈중 농도증가시 심혈관질환 발생의 위험이 증가하는데 대사에 관여하는 MTHFR이라는 효소의 유전자 변이시 호모시시테인의 혈중농도가 더욱 증가합니다. 그러나 MTHFR의 유전자이상은 수용성 비타민인 엽산 (Folate), 비타민 B12 섭취부족으로 혈중농도가 낮을 경우 더 심각한 영향을 미칩니다.
또한, 최근 1700여명의 남성을 대상으로 발표된 연구결과는 혈중지질대사에 관여하는 Apolipoprotein E 유전자에 이상이 있는 경우 나이의 증가나 기타 다른 심혈관질환의 위험요인을 조정했을 때도 심혈관질환의 발생위험을 90% 증가시키는 것으로 보고하였으며 ApoE 유전형에 따라 심혈관질환 환자에서 음식물 섭취시 지방의 절대양의 감소나 지방의 구성변화을 통한 식이요법 혈중 지질농도 감소효과도 달라진다고 합니다. 그러나 대부분의 심혈관계질환은 단일유전자의 이상에서 유발되기보다는 다인자성 질환으로 여러 유전자 변이가 복합적으로 질병발생과 진전에 영향을 미치며, 심혈관질환의 위험요인으로 알려진 비만, 흡연, 식이요인 등의 다양한 환경적 요인과 유전자간의 상호작용 및 유전자간의 상호작용에 의해 질병에 영향을 미칩니다. 따라서 관상동맥경화증의 발생과 관련된 혈액검사와 유전검사와 생활습관의 평가 등의 종합적인 평가가 심혈관질환의 발생위험을 보다 정확히 평가하는데 도움이 됩니다.
일반적으로 건강한 성인의 혈압은 수축기 혈압 120 mmHg, 이완기 혈압 80 mmHg를 기준으로 보며, 고혈압은 수축기 혈압이 140 mmHg 이상 또는, 이완기 혈압이 90 mmHg이상일 때로 진단합니다. 그러나 정상인에서도 운동을 한다든지 감정적 정서적으로 불안, 흥분하였을 때 일시적으로 혈압이 올라갈 수 있으므로 병적으로 항상 혈압이 올라가 있는 상태를 고혈압으로 의미합니다. 고혈압이 발생할 수 있는 위험요인으로는 염분의 과다섭취, 비만, 스트레스, 음주, 연령증가, 여성의 피임약 복용, 흡연, 카페인 섭취 등 다양하며, 당뇨나 신장질환, 내분비 이상에 의해 이차적으로 발생 되기도 합니다. 고혈압의 발생에는 유전적 요인이 강하게 작용하는 것으로 알려져 있으며, 단일유전자 이상에 의해서라기보다 여러 유전자가 환경적인 요인과 상호 작용하여 복합적으로 관여하는 것으로 알려져 있어 현재 이에 대한 연구가 세계적으로 진행되고 있습니다.
고지혈증이란 혈액 내에 콜레스테롤 혹은 중성지방과 같은 지방이 정상범위를 넘어 증가된 상태를 말하는데, 이렇게 지질농도가 비정상적으로 증가된 경우 죽종(동맥경화반)의 형성 및 진행에 큰 영향을 미치기 때문에 동맥경화성 질환의 주원인이 됩니다. 고지혈증은 콜레스테롤이 증가되었는지, 혹은 중성지방이 증가되었는지에 따라 `고콜레스테로혈증', `고중성지방혈증' 등으로 나누는데, 일반적으로 혈중 총콜레스테롤의 농도가 240 mg/dL 이상인 경우 고콜레스테로혈증, 중성지방의 경우 200 mg/dl 이상인 경우 고중성지방혈증이라고 진단합니다. 혈액증의 지방 성분은 체중이 많이 나가는 비만인, 당뇨나 가족력이 있는 사람에서 증가하기 쉬우며 흡연, 운동부족의 경우 증가할 수 있습니다. 혈중 콜레스테롤 농도의 약 40~50% 정도는 유전적 요인에 의해 결정되는 것으로 알려져 있으며, 현재 관련 유전자에 대한 연구가 진행 중입니다.
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중개 연구는 기초과학 (Basic sciences)의 발견과 지식의 창출을 임상적 적용 (Clinical application) 연구와 이를 가능하게 하는 실용화 가능한 진단기법과 약물 개발 연구 분야입니다. 또한 임상적 관찰을 통한 문제점을 기초과학에서 기전을 검증할 수 있도록 과학적 의문을 제시할 수 있는 연구로 기초-임상 양방향적 연구 (Bench to Bedside & Bedside to Bench)라 할 수 있습니다.
기초과학 연구를 통해 도출되는 방대한 지식과 새로운 발견과 임상연구로부터 제기되는 의문이 서로 효율적으로 연결되지 않음에 따라 이를 극복하기 위한 새로운 연구영역으로 ‘중개 연구’가 제시되어 질병의 기전, 진단기법, 치료방법 등의 기초적인 연구를 통해 얻어진 내용을 임상 의료기술로 적용할 수 있다는데 의의가 있다. 특히 기초연구 자체, 임상연구 자체에 중점을 두는 것보다는 질병을 기반으로 하면서 질환에 합당한 실험모델을 제시하고 기초과학-임상의학간의 학문적 소통을 확립할 수 있는 장점이 있다.
질환에 대한 치료기술의 생물학적 효과 검증과 치료제 개발을 위한 표지인자 및 표적 개발 기초연구
질병 치료를 위한 새로운 또는 개선된 치료법 개발을 위한 발병기전, 동물모델 및 전임상 연구
효율적인 전임상-임상 연구 수행을 위한 방법의 개발과 치료 효과의 근거 제공을 위한 소규모 임상연구
기존의 기초연구를 통한 신약개발은 Discovery, Testing, Application, Evaluation 단계가 동떨여져 있고 단계를 거칠 때마다의 장벽과 학술적 소통의 미비로 인해 비효율적인 진행과 개발 기간의 지체를 초래해왔다. 중개 연구를 통한 신약 및 치료기법의 흐름은 질환 또는 질환자를 중심에 두고 Lab Bench와 Patient’s Bedside 사이의 linkage를 통해 Basic Researchers, Manufacturers, Laboratory professionals, Clinicians 등이 함께 참여하는 통합적 연구 개발에 강조를 두고 있다. 이를 통해 효율적인 신약물질 및 치료방법의 선정, 개발 기간의 단축, 성공 가능성을 높일 수 있는 장점을 갖고 ‘Bench to bedside and bedside to bench’ 양방향 연구를 통해 연구 디자인, 학술적 지식, 정보와 기술력의 상승효과를 동시에 가져올 수 있다.
미국 National Institutes of Health (NIH)에서는 2002년 미래기술개발 로드맵 (Nihroadmap.hih.gov)을 마련하고 중개 연구의 중요성을 인식하고 이에 따라 2006년 Clinical and Translational Science Awards (CTSA) Consortium을 구축하였다. 처음 12개 연구기관으로 출발하여 2007년 24개 기관으로 증가되었고 2012년 60개 연구기관이 참여하여 기초과학-임상연구 네트워크를 통해 중개 연구에 집중하는 계획을 갖고 있다. CTSA의 궁극적인 목표는 기초과학의 새로운 발견들을 임상에 적용하고, bench-bedside 양쪽 영역의 학문적 소통을 촉진하는데 있다.
미국 NIH 산하 National Cancer Institute (NCI)에서는 암에 대한 중개 연구를 위해 Specialized Programs of Research Excellence (SPORE) 프로그램을 만들어 지원하고 있다. SPORE 프로그램은 기초과학-임상연구 학자들 간의 학술적 교류를 활성화하고 암의 진단, 예방 및 치료에 기초-임상 기술을 접목시키기 위한 목적을 갖고 있다.
신약개발 대표 사례
chronic myelogenous leukemia (CML) 치료제인 Gleevec은 Novartis에서 개발한 약제이다. 글리벡의 작용 기전은 Protein tyrosine kinase의 억제제로서 Bcr-Abl kinase와 PDGF receptor, C-kit의 기능도 억제하는 것으로 보고되고 있다. CML의 발병 메커니즘은 대부분 염색체 이상, 즉 Chromosome 22의 bcr 유전자 일부가 Chromosome 9의 abl 유전자에 붙어 강력한 활성을 갖는 Bcr-abl tyrosine kinase가 만들어지면 이것이 CML의 과도한 증식을 초래하는 것이 이미 오래전에 밝혀졌었다. 그러나 CML 치료약물 개발에 관심을 갖고 있었던 대부분의 기초과학자들은 약물 표적으로 세포내 Protein kinase 보다는 주로 세포막 외부의 Receptor에 초점을 맞추고 있었다. 왜냐하면 대부분의 Protein kinase들은 단백질 구조적으로 볼 때 매우 유사한 Active site를 갖고 있어서 특정 kinase만 특이적으로 저해할 수 있는 새로운 약물을 스크리닝 한다는 것이 불가능하다고 생각했기 때문이다. 그럼에도 불구하고 노바티스의 Alex Matter 박사는 CML 치료제 개발을 위한 약물 표적을 Tyrosine kinase로 설정하고 연구를 하였고 Protein kinase에 관심을 갖고 있었던 임상전문의인 Brian Druker (Dana-Farber Cancer Institute)와의 공동 연구를 시작하면서 이후 기초과학자들과의 Collaboration을 통해 CML치료를 위한 Tyrosine kinase 표적 약물 개발에 박차를 가하게 되었다. 10년 이상의 연구를 통해 신약후보물질 STI571을 선정하고 90년대 후반 임상실험을 통해 2001년 FDA로부터 신약승인을 받아 Gleevec으로 명명하였다. 이후에도 임상연구 진행중에 Gastrointestional stromal tumor (GIST)에 효과가 있는 결과를 얻어 기초연구를 통해 약물의 작용 표적 단백질이 C-kit protein 임을 알게되었다. 이후 이와 유사한 병태기전을 갖고 있는 종양에 대한 Gleevec의 적응증 연구가 계속되고 있다. Gleevec은 중개 연구의 중요성을 보여주는 연구사례라 하겠다.